denosumab

Denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado del ligando RANK (ligando del factor nuclear kappa B) que inhibe la interacción RANK-RANKL. Las células estromales mononucleares del tumor óseo de células gigantes (GCTB) sobreexpresan RANKL, que es un mediador esencial para el reclutamiento, la formación, la función mejorada y la supervivencia de células gigantes similares a osteoclastos. Para este efecto, RANKL interactúa con RANK en la superficie de las células gigantes. Denosumab previene esta interacción ya que se une al RANKL. Como consecuencia, los osteoclastos desaparecen del tejido tumoral y son reemplazados en su mayoría por tejido conectivo laxo y hueso recién formado. Sin embargo, se pueden detectar células estromales positivas para H3F3A en el tejido tumoral restante, lo que subraya la ineficacia de denosumab en las células estromales tumorales (1).

Tras el uso exitoso de denosumab en el tratamiento de la osteoporosis y las lesiones óseas metastásicas (2, 3), ha sido aprobado por la FDA en 2013 y posteriormente por la Agencia Médica Europea (EMA) para GCTB en determinadas indicaciones (tumores que requieren cirugía mórbida). , GCTB irresecable o metastásico).

La OMS define el GCTB como un tumor óseo de dignidad intermedia, localmente agresivo y que rara vez metastatiza (4). GCTB no es raro; Representa aproximadamente el 15% de los tumores benignos y el 3-6% de todos los tumores óseos (5). Se estima que su incidencia es de alrededor de 1,3 por millón de personas anualmente (6) en Europa y Estados Unidos, pero es más común en la población asiática (7), donde representa aproximadamente el 20% de todos los tumores óseos primarios. El crecimiento del GCTB puede permanecer latente (etapa 1 de Campanacci)); puede deformar el hueso y adelgazar su corteza (estadio 2 de Campanacci) o atravesar el hueso cortical y formar un componente tumoral extraóseo (estadio 3 de Campanacci) (8).

Histológicamente, GCTB consta de dos tipos de componentes celulares mononucleares y células gigantes reactivas similares a osteoclastos. Este último puede tener hasta 100 núcleos y mostrar positividad tanto para TRAP (fosfatasa ácida resistente a tartrato) como para el receptor de calcitonina (9). También expresa RANGO. Un tipo de componentes mononucleares típicos son las células histiocíticas redondas sin alteración citogénica, que expresan marcadores de monocitos-macrófagos. El otro tipo son más alargados (fusiformes u ovalados) que presentan alteraciones cromosómicas (10, 11) y mutaciones en la histona 3.3 del gen H3F3A. Esto último es muy característico de GCTB (12). Estas células estromales neoplásicas muestran una síntesis mejorada del ligando RANK (RANKL). El ligando RANK interactúa con RANK y esta vía de señalización RANK/RANKL es responsable de promover la formación de osteoclastos multinucleares, la supervivencia y la actividad celular, lo que resulta en la resorción ósea (13). La actividad mitótica en GCTB puede variar desde unos pocos hasta 20 por 10 campos de alta potencia. La presencia de mitosis atípicas puede considerarse un signo de alerta de malignidad. Sin embargo, no existe una correlación directa entre los resultados de los exámenes histológicos convencionales y el comportamiento del tumor (10, 14).

La GCTB puede metastatizar a los pulmones en 1 a 4% de todos los casos (15, 16), incluso cuando las características histológicas parecen benignas. Según los resultados de grandes cohortes, la transformación maligna de la GCTB se produjo en aproximadamente del 1 al 1,6% de los casos, principalmente durante el curso de las recurrencias (17, 18) o en un porcentaje aún mayor después de la radioterapia (19, 20). En muy raras ocasiones, se puede desarrollar TCG maligno primario si aparecen áreas sarcomatosas características (principalmente osteosarcoma o fibrosarcoma) en tejidos por lo demás típicos de TCG (5, 18). Por tanto, se puede calcular que la supervivencia global a 5 años en GCTB con dignidad intermedia es superior al 95%.

Denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humanizado contra el ligando RANK, que inhibe la vía RANK-RANKL. Promueve la apoptosis de células gigantes similares a osteoclastos, una osificación secundaria y la formación de tejido conectivo.
Dada su alta eficacia, denosumab es el tratamiento estándar del tumor óseo de células gigantes (TCCG) irresecable o metastásico que requiere cirugía mórbida.
La administración neoadyuvante de denosumab puede estar justificada para permitir la resección del tumor en determinados casos; Sin embargo, se debe considerar con precaución para la cirugía para salvar articulaciones debido a las altas tasas de recurrencia local.
Sin embargo, en casos de GCTB irresecable o metastásico, el tratamiento con denosumab debe administrarse durante años o incluso como terapia de por vida. Esto plantea muchas preguntas aún sin respuesta sobre la frecuencia del tratamiento con denosumab, así como la proporción de eventos adversos en los años siguientes.
Denosumab suprime, no ataca directamente, las células estromales neoplásicas de GCTB. Los estudios in vitro en curso sugieren que otros fármacos solos o en combinación (por ejemplo, sunitinib) con denosumab pueden atacar tanto las células neoplásicas como las gigantes.
Se han informado resultados prometedores con respecto al uso no autorizado de denosumab en otros tumores ricos en células gigantes/lesiones similares a tumores, es decir, quistes óseos aneurismáticos y granulomas centrales de células gigantes. Sin embargo, los datos se derivan principalmente de informes y series de casos. Se necesitan grandes ensayos clínicos prospectivos para evaluar el papel y también los efectos secundarios del denosumab en el tratamiento de estas enfermedades raras.

Current indications for denosumab in benign bone tumours – PubMed (nih.gov)

Current indications for denosumab in benign bone tumours – PMC (nih.gov)

Current indications for denosumab in benign bone tumours in: EFORT Open Reviews Volume 8 Issue 12 (2023) (bioscientifica.com)

Imre A, Zoltán S, Miklós S. Current indications for denosumab in benign bone tumours. EFORT Open Rev. 2023 Dec 1;8(12):895-905. doi: 10.1530/EOR-23-0138. PMID: 38038377; PMCID: PMC10714381.

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